Wat kunnen we leren van de PCR uitslagen?

Het kabinet gebruikt de statistieken van de PCR-test als leidraad voor haar beleid. Uit het aantal positieve uitslagen van de PCR-test wordt het aantal besmettelijke mensen afgeleid. Beide zijn te vinden op het dashboard van de overheid. Soms wordt een positieve testuitslag in de media ook wel een besmetting of zelfs een patiënt genoemd maar dat is onjuist. Er is echter ook discussie of de PCR-test wel de juiste indicatie is om beleid op te baseren. Laten we eens kijken naar wat we eigenlijk meten met de PCR-test.

Meetprincipe

Bij een PCR test wordt via een chemisch procedé de concentratie van RNA-onderdelen van het virus in stappen (de cycli) sterk vergroot, zodat je het uiteindelijk kunt meten. Elke stap verdubbelt de concentratie RNA. In Nederland gaat men tot 35 cycli. Als er na dit aantal of minder cycli met een ‘marker’ RNA van het virus kan worden aangetoond, is er sprake van een positieve uitslag.

Als iemand flink besmet is met het virus, dan zullen er weinig stappen nodig zijn, maar het probleem ontstaat pas als iemand nog maar heel weinig van het virus bij zich draagt, of alleen nog maar fragmenten van een ‘dood’ virus. Dat gebeurt bijvoorbeeld als je meer dan een week geleden besmet bent geweest maar (vrijwel) geen klachten hebt gehad. Critici van de PCR-test verdedigen het standpunt dat het dan een vals positieve uitslag is. Liever zouden wij spreken van een onterecht positieve uitslag, want de test is wel degelijk positief en er worden naar alle waarschijnlijkheid fragmenten RNA aangetoond, maar de conclusie dat iemand ziek of besmettelijk is, is onterecht.

Hoe lang testen mensen positief na een besmetting?

Het wordt door de GGD erkend dat iemand die in aanraking is geweest met het virus tot 3 maanden na besmetting nog positief kan testen. Dat is dus een complicatie voor het interpreteren van de PCR-cijfers als ‘besmettingscijfers’. Als je de PCR-cijfers bekijkt, moet je je dus realiseren dat een  deel toe te schrijven is aan mensen die niet ziek gaan worden van het coronavirus, noch dat zij anderen zouden kunnen besmetten.

Hoe veel mensen testen positief?

De volgende vraag die natuurlijk opdoemt, is welk deel van de geteste mensen dan onterecht een positieve uitslag krijgt. Daarvoor moeten we het coronadashboard raadplegen, want daarop is te vinden hoeveel mensen er op dit moment besmettelijk zijn: dat zijn er gemiddeld per dag 100.000. Van iedereen die besmettelijk is, weten we ook dat dit gemiddeld 8 dagen duurt. Ook is bekend dat het virus nog 1-3 maanden met de PCR test wordt aangetoond. We gaan uit van een gemiddelde van 2 maanden. Door deze drie kengetallen met elkaar te vermenigvuldigen en te delen, schatten we dat er in Nederland 100.000 X 2 X 30 / 8 = 750.000 mensen zijn, die op dit moment positief zouden kunnen testen. Dat is ongeveer 4,5% van de bevolking. Dat betekent voorts dat als een willekeurig deel van de bevolking zich op enig moment laat testen, daarvan een deel, 3,9% (750.000-100.000) een positief testresultaat toont zonder besmettelijk te zijn. Dat kan bijvoorbeeld zijn, omdat hun klachten niet aan corona zijn toe te schrijven maar aan iets anders. Ook worden veel mensen getest, omdat ze in hun omgeving in aanraking zijn geweest met anderen, die mogelijk met covid-19 besmet waren.

Wat betekent nu het aantal positieve testen?

Er zijn twee getallen die een indicatie geven van hoeveel mensen in werkelijkheid in Nederland besmet of besmettelijk zijn. De meest gebruikte is het aantal PCR testen met positief resultaat. Een stijging of daling van dit aantal (het weektotaal wordt ook wel gebruikt) is dan een maat voor de toename of afname van de verspreiding van het virus. Maar hoe meer er wordt getest, hoe groter het aantal positieve uitslagen kan zijn om bovengenoemde reden, zonder dat de epidemie zich werkelijk uitbreidt.

De andere manier is om het percentage positieve uitslagen te volgen. Als het percentage daalt, dan lijkt dat een aanwijzing dat de verspreiding ook afneemt. Maar als er meer wordt getest, kan het percentage afnemen terwijl er in werkelijkheid sprake is van gelijkblijvende verspreiding. Beide indicatoren hebben dus een bepaalde onzuiverheid.

De intelligente PCR test

We stellen een rekenmethode voor om het werkelijke aantal besmettelijken te schatten:
Er van uitgaande dat op dit moment 3,9% van de bevolking onterecht positief zou testen,  zouden we dat percentage af mogen trekken van het gemeten percentage positieve uitslagen. Maar het percentage 3,9% is afhankelijk van hoeveel mensen er de afgelopen twee maanden zijn besmet. Om daarvan per dag een schatting te kunnen maken, berekenen wij het gemiddelde aantal mensen dat is opgenomen in het ziekenhuis en rekenen dat om naar een geschat percentage positief via een omrekenfactor. Deze factor wordt zodanig ingesteld, dat we voor “vandaag” uitkomen bij het percentage van 3,9%. Dat geeft ons de volgende procedure:

• Bereken voor elke dag het gemiddelde aantal ziekenhuisopnames over de afgelopen 30 dagen en gebruik de omrekenfactor om dat gemiddelde om te rekenen naar percentage PCR positief als basis.
• Trek dit percentage af van het percentage positief voor deze dag: het netto percentage positief.
• Bereken het netto aantal positieve uitslagen als netto percentage van het totaal aantal testen. Het resultaat van deze procedure is het ‘netto’ aantal positieve testen, ofwel aantal mensen die niet onterecht positief testen. Vervolgens kan het netto aantal positieve testen omgerekend worden naar aantal ziekenhuisopnames. Dit is namelijk een vaste verhouding.

Het  resultaat zou dan een betere voorspelling van het aantal ziekenhuisopnames moeten geven, dan op basis van de ruwe uitslagen van de PCR test.

Gebruik makende van dit recept hebben we de volgende grafiek geconstrueerd:

In deze grafiek toont de oranje lijn het aantal ziekenhuisopnames op basis van de NICE cijfers. De blauwe lijn toont de voorspelling van het aantal besmettelijke personen op basis van de PCR-test en de beschreven procedure. Verondersteld wordt dat het aantal besmettelijke personen evenredig is met het aantal ziekenhuisopnames per dag.

Goed te zien is dat in de aanloop van de eerste golf, er een grote overeenkomst is tussen de NICE opnamecijfers en het aantal positieve PCR testen. Er is nog vrijwel geen achtergrond opgebouwd van PCR positieven. In de dalende lijn vanaf november zien we dat de voorspelling van het aantal ziekenhuisopnames veel lager is dan de PCR test aangeeft. In de daaropvolgende stijgende lijn wordt dit weer ingehaald. In de daling vanaf eind december treedt dit verschil opnieuw op: de voorspelling daalt veel sneller dan het daadwerkelijke aantal opnames. Rond 20 januari worden er zelfs tweemaal zoveel patiënten opgenomen in het ziekenhuis dan je zou mogen verwachten op basis van de PCR test.

Met of zonder corona

Het heeft er alle schijn van, dat dit verschil is toe te schrijven aan het verschil tussen het aantal patiënten dat wordt opgenomen vanwege klachten die direct toe zijn te schrijven aan corona en patiënten die vanwege andere klachten zijn opgenomen, maar tijdens hun verblijf positief worden getest. Dat zou kunnen omdat ze zeer kort voor hun opname zijn besmet, of tijdens hun opname besmet raken en soms zelfs daaraan overlijden. Daarvan zijn ook meldingen gedaan op onze website. Het gaat hier dus om het verschil tussen met corona en door corona.

Ook opvallend is dat vanaf 20 januari het aantal besmettingen stabiliseert. Dat is toevallig ook de datum waarop de avondklok is ingegaan. Er lijkt geen causaal verband te zijn, maar merkwaardig is het wel. In elk geval lijkt het uitgesloten dat op basis van deze cijfers verdedigd kan worden dat de avondklok een gunstig effect zou hebben, want de trend voor het ingaan van de avondklok was sterk dalende, die stagneerde op 20 januari.

NICE

Uiteraard hebben wij de mogelijke verklaring voor het verschil tussen met en door corona voorgelegd aan NICE en we hebben er ook antwoord op gekregen. Dit is het  antwoord:

Het klopt dat wij in principe alle positieve patienten aangeleverd krijgen vanuit de ziekenhuizen ook wanneer zij voor een andere opnamereden komen dan corona. Voor de IC-populatie weten we dat dit ~5% van de patientpopulatie is, voor de ziekenhuispopulatie weten we dit niet, maar is het te verwachten dat dit wat hoger ligt. We hanteren deze eenheid van registratie al de gehele epidemie en met name om RIVM en LCPS van consistente informatie te voorzien, al deze patiënten (ook met andere opnamereden) moeten immers geïsoleerd verpleegd worden.

Dit bevestigt ons vermoeden dat de NICE cijfers niet alleen de patiënten omvatten die worden behandeld vanwege corona, maar ook iedereen die om andere redenen zijn opgenomen en tijdens hun opname positief worden getest. Begrijpelijk, want elke patiënt die een positieve PCR test heeft, moet in isolatie worden verpleegd.

Vanuit de zorg zelf kregen we dit bericht mee:

Covid suddert. Is tov november veel rustiger. Grootste probleem blijft IC. We zien relatief meer jonge mensen die direct door naar IC gaan. Ik denk dat er 1-2% mensen zijn die iets anders hebben met ook covid. Als we denken dat t een oude doorgemaakte covid is, dan isoleren we niet.

Het zou in onze ogen goed zijn als er naast de cijfers van het aantal opgenomen corona patiënten, ook aparte cijfers zouden komen die het onderscheid tussen met en door corona zouden aangeven. Meer duidelijkheid in deze berichtgeving, geeft ook meer vertrouwen in de cijfers.

Conclusie

Het probleem is nu, dat als je de ziekenhuisopnamecijfers wilt gebruiken om het verloop van de epidemie te volgen, of om als overheid beslissingen te nemen, je goed moet begrijpen hoe de cijfers geïnterpreteerd moeten worden. Er zijn dus twee belangrijke correcties op de cijfers nodig, voor de juiste interpretatie:

• De PCR cijfers moeten gecorrigeerd worden voor de achtergrond positiviteit van de getesten. Ruwweg dus 5% minder, maar dat is gerelateerd aan de verdere verspreiding van het virus. In dit blog zijn daarvoor de rekenregels beschreven.
• Bij het interpreteren van het aantal ziekenhuisopnames, moet rekening worden gehouden met het verschil tussen met en door corona. Op dit moment schatten wij dat de helft van het aantal ziekenhuisopnames bestaat uit mensen met corona.