Ruzie rond de modellen: Worden de contactbeperkingen overschat?

Leestijd: 9 minuten

In de Berliner Zeitung stond op 27 juni een belangwekkend interview met een Duitse wiskundige, Matthias Kreck. Het was een dusdanig interessant interview dat één van onze bezoekers het artikel vertaalde en daarom plaatsen we het hier. Het is geen gemakkelijke kost, maar zeker de moeite waard als je in het onderwerp geïnteresseerd bent.

Met dank aan de Berliner Zeitung, de illustrator Martina Paukova, de journalist Tobias Haberkorn en de vertaler René Broeders.

De Duitse wiskundige Matthias Kreck, een van de hoogst geplaatste wiskundigen ter wereld, bestudeert sinds maart 2020 de modellen rond de coronapandemie. Hij is uiterst kritisch over de ‘staatsmodelleurs’ en stelt dat de modellen zijn gebaseerd op wiskundige onzin.

Wiskundigen

Op 19 maart 2020 is Christian Drosten (de Duitse Van Dissel) te gast in een talkshow. Hij krijgt de vraag wanneer de pandemie voorbij is en zegt: “Dat moet je aan de wiskundigen vragen”. Kreck ziet het programma en schrijft Drosten dat hij zijn hulp en netwerk aanbiedt. In de eerste lange mail gaat hij in op de grondbeginselen van epidemiologisch modellen. Daarna verontschuldigt hij zich in een andere mail, spreekt zijn respect uit voor de viroloog en schrijft dat hij niet opdringerig wil overkomen.

Drosten schrijft terug en vraagt wie in Duitsland de deskundigen zijn op het gebied van epidemiologische modellering. Kreck moet goed nadenken, het is voor jonge onderzoekers geen hip onderwerp. Uiteindelijk beveelt hij enkele collega’s aan. Daarna hoort hij nooit meer iets van Drosten.

Kreck zegt dat het zogenaamde SIR-model totaal ongeschikt is voor Covid-19. Wereldwijd en ook in Duitsland wordt vooral dit model gebruikt. Honderden onderzoeksartikelen die in het afgelopen jaar in prestigieuze tijdschriften zijn verschenen, werken met SIR.

Het SIR-model is in 1920 ontwikkeld door een Britse militaire arts en een biochemicus om de verspreiding van besmettelijke ziekten te berekenen. De totale bevolking wordt in 3 groepen verdeeld: vatbaar voor het virus (S), geïnfecteerd (I) en dood of immuun (R). In het begin is bijna de hele bevolking vatbaar. Daarna neemt het aantal nieuwe besmettingen toe. Als het virus geen doelwitten meer heeft neemt het aantal besmettingen weer af. Zo ontstaat de typische besmettingsgolf (hier in rood)

SIR-model

Volgens Kreck bevat het SIR-model aannames over het overdrachtsgedrag van het virus die zeer onrealistisch zijn. Goede modelleurs weten dit en nemen deze zwakte mee in de evaluatie van hun resultaten. Er zijn situaties waarin het volkomen legitiem is om met onrealistische aannames te werken. B.v. omdat je de realiteitsgegevens toch niet perfect kunt kennen, bijvoorbeeld. Of omdat een model mathematisch bijzonder goed kan worden aangepast aan het deel van de werkelijkheid waarin je op dat moment geïnteresseerd bent. Een gebrek aan precisie wordt aanvaard ten gunste van de uitvoerbaarheid.

Als je navraag doet bij wiskundigen die zich op theoretisch niveau met epidemiologische modellering bezighouden, wordt duidelijk dat de centrale kritiek van Kreck niet gemakkelijk van tafel te vegen is.

De kritiek van Kreck richt zich tegen 3 onderzoeksgroepen. Hiervan vermoedt hij dat de Duitse regering naar hen het beste luistert. Ze waren sinds de herfst van 2020 ook vaak in de media. Ze publiceerden artikelen over de verspreiding van Covid-19, o.a. in Science. Aan het hoofd van elke groep staat een natuurkundige. Het gaat om een groep wetenschappers van het Robert Koch-instituut (het Duitse RIVM), een groep van het Helmholz-instituut uit Braunschweig. (Eigenlijk gespecialiseerd in celbiologie) en een groep van het Max Planck-instituut uit Göttingen (gespecialiseerd in hersenonderzoek).

Nauwkeuriger

Volgens Kreck hadden er nauwkeurigere modellen kunnen worden gemaakt waardoor de inperkingsmaatregelen efficiënter hadden kunnen worden ingericht.

Samen met zijn vriend en collega Erhard Scholz, een wiskundehistoricus en emeritus hoogleraar uit Wuppertal, ontwikkelt Kreck sinds het voorjaar van 2020 zijn eigen Corona-model. De twee hebben in totaal drie preprints geüpload. Eén daarvan is ingediend bij en peer-reviewed door het Bulletin voor Mathematische Biologie. Zij stuurden ook een versie van hun model naar Science.

Na twee dagen verwierp Science hun artikel met de opmerking dat de inhoud van hun artikel beter geschikt was voor een meer gespecialiseerd tijdschrift. Kreck kan een review binnen twee dagen niet serieus nemen. Zijn 48 pagina’s tellende onderzoekspaper dat hem tot een van ’s werelds meest vooraanstaande specialisten in algebraïsche topologie heeft gemaakt, heeft vier jaar in peer review gelegen.

“Matthias, als wiskundige, ziet modellering dogmatischer dan ik van de wetenschap gewend ben,” zegt Erhard Scholz. Na heftige discussies en het lezen van onderzoeksliteratuur, overtuigde Kreck hem ervan dat een diepere theoretische motivatie van de modellen noodzakelijk was, zegt hij.

Alarmerende grafiek

Bevolkingscurven zoals deze werden getoond aan het begin van de pandemie. Natuurlijk verwachtte niemand dat zo’n golf zoals in deze grafiek ooit ongecontroleerd door de bevolking zou lopen. Vanaf het begin zag je dat de mensen door zo’n alarmerende grafiek hun gedrag direct aanpasten. En hiermee als het ware vooruitliepen op de lockdowns.

Maar wat onrealistisch is aan het SIR-model met betrekking tot Covid-19 is niet alleen deze terugkoppeling van nieuwsberichten naar menselijk gedrag. Het ligt ook in een wiskundige functie die niet zo makkelijk te doorgronden is. Het aantal nieuwe infecties op tijdstip wordt uitsluitend bepaald doordat je van een geïnfecteerde persoon weet in hoeverre hij bijdraagt aan de verspreiding van het virus in de dagen na zijn infectie. De kans dat een besmette persoon anderen besmet is gedurende de periode van besmettelijkheid niet constant.

Van invloed is de verandering in virale lading in de keel, het aantal contacten, en de tijd tot de persoon geen invloed meer heeft door isolatie, dood, of immunisatie. Je kunt de vergelijkingen van het standaard SIR-model alleen afleiden als je aanneemt dat de achtergrondfunctie g(t), d.w.z. de bijdrage van een besmet persoon, een exponentiële verdeling is. Net na de besmetting is g(t) maximaal, daarna neemt die vrij snel af richting nul, zonder die ooit te bereiken. Volgens de achtergrondfunctie is iemand die positief is dus net na de besmetting het gevaarlijkst voor anderen.

Men zou het SIR model moeten aanpassen aan de realiteit.

In de keel

We weten uit de virologie hoe de virale lading van Sars-Cov-2 zich in de keel van de meeste besmette mensen werkelijk gedraagt. Namelijk tot ongeveer twee dagen na de infectie ligt die onder de drempel van besmettelijkheid. Daarna stijgt zij, bereikt ongeveer vijf dagen na de infectie haar maximum. Dat is bij het begin van de symptomen, en daalt na nog eens vijf tot zeven dagen weer tot onder de kritische grens. Als het virus muteert, kan dit typische verloop ook verschuiven. Het verloop van de besmettelijkheid is iets wat covid tot een zeer speciale ziekte maakt. Sars-1 of het Ebola-virus hebben geen pandemie veroorzaakt omdat de virusbelasting pas echt toenam toen de patiënten al erg ziek waren.

Overschat en onderschat

Toen Kreck de discrepantie liet zien tussen g(t), de achtergrondfunctie van SIR en de biologisch vast te stellen besmettelijkheid, kon je hem aanvankelijk nauwelijks geloven. g(t) overschat de besmettingsgraad in de beginfase enorm, dus wanneer een besmet persoon nog geen symptomen vertoont.

Omgekeerd wordt het gevaar van besmette personen, die net symptomen krijgen, sterk onderschat. Je kunt deze vertekening tegengaan door extra populatie-compartimenten in te bouwen. Bijvoorbeeld een groep E voor “blootgestelde” personen, mensen die al besmet, maar zelf nog niet besmettelijk zijn. Je kunt een vertraging inbouwen waardoor de exponentieel dalende achtergrondfunctie pas op de tweede dag na de infectie begint.

Er zijn talloze andere manieren om het SIR-model aan te passen aan de realiteit. Een eenvoudige wijze is bijvoorbeeld het zogenaamde ‘fitten’. Er zijn twee grootheden in de achtergrond-functie g(t) die je vrij kunt kiezen: de hoogte waarop je de kromme laat beginnen en de snelheid waarmee de kromme daalt. Je optimaliseert ze zodanig dat de resulterende populatiecurven in de buurt komen van de echte gegevens uit het verleden, in de veronderstelling dat je zo in de toekomst kunt kijken.

Geen reacties

Kreck heeft contact gezocht met diverse wetenschappers, maar er kwamen geen antwoorden op zijn vragen. Het begint vaak vriendelijk, maar eindigt in ergernis, waarbij iedereen langs elkaar heen praat. Hij zit bij voorbaat in de foute hoek door zijn leeftijd (74), geslacht en onbuigzaamheid.

Wetenschappers geven aan dat ze veel mails krijgen. En dat er zelden iets bruikbaars in staat of iets wat ze niet al lang weten. Uitwisselen van standpunten kost teveel tijd, zeker in een pandemie.

Er is wel een aantal reacties van wetenschappers op de kritiek van Kreck. Bijvoorbeeld dat er andere modellen zijn gebruikt voor beleidsadvies. Dirk Brockmann zegt dat hij en de epidemiologische gemeenschap zich ten volle bewust zijn van de vereenvoudigingen en beperkingen van het SIR-model. Er is echter even goed onderzocht onder welke omstandigheden SIR nog kan worden gebruikt. Het SIR houdt geen rekening met andere, belangrijkere factoren, zoals leeftijdsstructuren, contactnetwerken, mobiliteit en gedragsveranderingen.

Ook dit is geen reden om het modelontwerp over de hele linie te diskwalificeren, zoals Matthias Kreck doet. Bij veel vragen spelen deze factoren gewoon geen rol in de modelresultaten. “Kreck heeft zich geconcentreerd op een factor die in de meeste scenario’s echt zeer onbelangrijk is”. Bovendien is het duidelijk dat hij de stand van het onderzoek over dit onderwerp negeert.

Virusbelasting

Kreck heeft zich het afgelopen jaar in dit probleem vastgebeten. In maart 2020 begon hij de wiskundige onderzoeksliteratuur te lezen. Leerboeken, recente artikelen, maar vooral de vergeten theorie van Kermack en McKendrick zelf. Kreck’s zoon Benjamin, die in Hamburg woont en zelf gepromoveerd is in de bio-informatica, zegt dat zijn vader de afgelopen twaalf maanden door de week op zijn bank bivakkeerde. En overdag thuis les gaf aan de kleinkinderen en ’s nachts aan het Covid-model sleutelde.

Kreck en Scholz hebben een discreet model ontwikkeld waarin de biologisch vastgestelde virusbelasting direct is verwerkt. Net als andere gegevens die realistisch kunnen worden vastgesteld. Zoals
– het dagelijkse aantal nieuwe infecties,
– de tijd tussen het begin van de symptomen en de quarantaine,
– en het veranderend aantal contacten.

“We hoeven ons model helemaal niet te ‘fitten’ met willekeurige parameters,” zegt Kreck. “We modelleren vanaf het begin dichter bij de werkelijkheid. Geen enkel SIR-model kan rekening houden met het werkelijke verloop van de viral load, zegt hij. Zelfs correctiefactoren zullen dat niet veranderen.

Contactbeperkingen

Twee vragen waarop het model van Kreck en Scholz goed antwoord geeft, zijn: Wat gebeurt er als je gedurende lange tijd bepaalde contactbeperkingen handhaaft? En wat als je maatregelen neemt om het aantal contacten met een bepaald percentage te verlagen? Uit hun vergelijking van modellen blijkt dat SIR-modellen de besmettingscijfers aanzienlijk overschatten. Logischerwijs concludeerden de SIR-modelleurs dat de contacten nog verder omlaag moesten. Bovendien kan hun eigen model berekenen wat het effect is van een verkorting van de quarantainetijd, wat ook zonder model aannemelijk is, maar niet gemakkelijk is te kwantificeren.

Het model van Kreck en Scholz geeft de tijd tussen besmetting en isolatie afzonderlijk weer. Verschillende bronnen geven aan dat in Duitsland zeven dagen een reële periode is. Als het mogelijk was geweest om dit, bij gelijkblijvende verdere condities, te verkorten tot een gemiddelde van zes dagen, dan zou de piek van de tweede golf vlak voor kerstmis volgens Kreck/Scholz bij iets minder dan 6000 nieuwe dagelijkse infecties hebben gelegen, in plaats van de ongeveer 30.000 die er in werkelijkheid waren.

In januari stuurde Kreck dit resultaat naar Karl Lauterbach, die de volgende grafiek deelde op Twitter:

No Covid-werkgroep

Naar aanleiding van deze tweet werd Kreck eind januari uitgenodigd om deel te nemen aan een No Covid-werkgroep. Deze bestaat nog steeds als informele samenwerking tussen mensen uit de gezondheidszorg en wetenschappers. Een van de leden zegt dat de theorie van Kreck en Scholz niets nieuws was. Dat ze zelf al lang de tijd voor de quarantaine ingaat wilden verkorten en ze alleen nadachten hoe ze dat zouden moeten realiseren.

Kreck doet mee aan een paar Zoom-vergaderingen en kreeg feedback op zijn model. Tot hij, volgens eigen zeggen om een absurde reden, uit de groep gezet wordt. Ze kunnen zijn grafiek niet overnemen, want die zou dan vroeg of laat bij de bondskanselier belanden. Terwijl er nog geen peer-review heeft plaatsgevonden. En hij moest begrijpen dat in zo’n groep alleen mensen kunnen samenwerken als hun ideeën volledig overeenkomen.

Kreck is er nog steeds niet overheen. Hij vindt het problematisch dat wetenschappers politici adviseren, terwijl hun werk nog niet door collega’s is getoetst noch gepubliceerd is. En dat de Duitse regering geen groep van deskundigen bijeen heeft geroepen waarin ook wiskundigen zitting hebben. Kreck beschouwt de voorspellingen van het RKI van eind maart (“100.000 gevallen per dag, incidentie van 2000”), die mogelijk hebben bijgedragen tot de invoering van de federale noodrem, als het resultaat van onjuiste modellering. Hij beweert dat de bevindingen van andere modellen de Duitse Corona-strategie meer gedifferentieerd, nog efficiënter hadden kunnen maken.

Wiskunde voor iedereen

Kreck maakt in het voorjaar van 2020 online-video’s: “Wiskunde voor iedereen”. Wiskunde is een bijzondere wetenschap in die zin dat ze bijna niets veronderstelt behalve een paar axioma’s. Na de 1 komt de 2, en de afstand tot het volgende nummer is altijd hetzelfde. Al het hogere is opgebouwd uit zulke kleine elementen.”Als een stelling eenmaal juist is gebleken, geldt die voor de eeuwigheid” zegt Kreck in zijn video.

Óf de pandemische modellen zijn duidelijk geformuleerd en onomstotelijk bewezen, of ze zijn dat niet.

Kreck: “Ik betwist niet dat SIR kan worden gebruikt om aanvankelijk aanvaardbare benaderingen te krijgen. Maar zodra de basisgegevens veranderen, bijvoorbeeld omdat veel mensen herstellen of gevaccineerd zijn, of omdat er een grote verandering is in het contactgedrag, dan flopt SIR helemaal.”

Wiskundige Odo Diekmann van de Universiteit van Utrecht, deskundige op het gebied van epidemiologische modellen zou nooit iets zeggen over data en voorspellingen: daarvoor zijn andere empirische gegevens nodig, een gevoel voor de instabiliteit van het menselijk gedrag, misschien ook het pragmatischer gebruik van wetenschap die er per definitie een punt van maakt om geen grijs gebied te laten tussen “goed” en “fout”.

Kreck: “Niets is moeilijker dan wiskunde.”

Journalist Tobias Haberkorn sprak bijna twee maanden met Kreck en wisselde tientallen mails uit met wiskundigen. Hij kent Kreck via zijn zoon, met wie Haberkorn een semester wiskunde gestudeerd heeft. Hij heeft geprobeerd om bij andere wetenschappers (Utrecht, Leipzig, Stockholm, Kaiserslautern, Bonn en Londen) een inhoudelijke reactie te krijgen op het door Kreck en Scholz ontwikkelde model, maar iedereen was heel terughoudend, zeker als om een quote gevraagd werd. De angst om in een verkeerde context rond corona op te duiken is te groot.

Bronnen

Kreck/Scholz: Research notebooks.Kreck/Scholz: Back to the roots: A discrete Kermack-McKendrick model adapted to Covid-19, arXiv:2104.00786.

Diekmann/Othmer/Planqué/Bootsma: On discrete time epidemic models in Kermack-McKendrick form, medRxiv 2021.03.26.21254385.

Maier/Brockmann: Effective containment explains subexponential growth in recent confirmed COVID-19 cases in China, 10.1126/science.abb4557.

Dehning et al.: Inferring change points in the spread of COVID-19 reveals the effectiveness of interventions, 10.1126/science.abb9789.